Pesquisa conduzida na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) indica que uma proteína encontrada na superfície das células –denominada sindecam-4 (SDC4)– é um potencial alvo a ser explorado no combate ao câncer.

Experimentos em laboratório mostraram que o bloqueio dessa molécula funciona como uma espécie de freio biológico: além de paralisar a divisão celular, ele elimina a proteção que as células tumorais usam para sobreviver soltas no organismo, neutralizando o principal mecanismo que facilita as metástases. Os resultados foram publicados em março na revista Cytotechnology.

“Nosso estudo mostra que a SDC4 pode se tornar um alvo terapêutico promissor e servir como marcador diagnóstico para acompanhar a progressão de tumores. A estratégia de silenciar essa molécula tem potencial para impedir a proliferação de células cancerosas, mas ainda estamos em fases iniciais da pesquisa e seria necessário validar os resultados em cada caso específico da doença”, afirma Carla Cristina Lopes, professora do Departamento de Ciências Biológicas da Unifesp e autora correspondente do artigo.

Como explica a pesquisadora, para formar os tecidos do organismo, as células precisam estar ancoradas umas às outras e à matriz extracelular, que funciona como uma espécie de preenchimento entre elas. Quando uma célula normal se desprende desse ambiente, ela ativa um mecanismo natural de autodestruição chamado anoikis – termo de origem grega que pode ser traduzido como "morte por falta de casa".

No câncer, porém, esse processo de proteção é subvertido. Células tumorais mais agressivas adquirem a capacidade de resistir à anoikis, o que lhes permite sobreviver soltas, migrar pela corrente sanguínea e colonizar outros órgãos, fenômeno conhecido como metástase.

É nesse contexto que a proteína SDC4 ganha destaque. Em condições normais, as células produzem a SDC4 para desempenhar funções essenciais, como a própria adesão aos tecidos. O problema surge quando ocorre uma produção excessiva (superexpressão) dessa molécula, o que está diretamente associado ao desenvolvimento e à progressão da doença.

“A sindecam-4 protege as células tumorais desse tipo específico de morte celular que ocorre quando a célula se desprende do tecido”, destaca Lopes.

Mecanismo desvendado

Para entender esse mecanismo, os pesquisadores realizaram testes em laboratório utilizando células de vasos sanguíneos (endoteliais) de coelhos. Inicialmente, a equipe forçou essas células a ficarem soltas no meio de cultura, impedindo que se fixassem em qualquer superfície.

Como era esperado, a grande maioria não resistiu, mas um pequeno grupo –menos de 5%– conseguiu sobreviver a essa "falta de casa". Essas células sobreviventes se tornaram altamente agressivas e passaram a produzir a proteína SDC4 em quantidades exageradas.

Para comprovar se essa molécula era a responsável por garantir a sobrevivência em suspensão, os cientistas usaram técnicas de engenharia genética para "silenciar", ou desligar, a SDC4 nessas células.

O resultado confirmou a suspeita: sem a presença da proteína, as células perderam suas características malignas e voltaram ao estado normal, dependendo novamente da adesão física a uma superfície para continuarem vivas.

“Essa reversão aumentou significativamente a morte programada e reduziu a capacidade invasiva das células, indicando a SDC4 como um alvo terapêutico promissor para conter a metástase antes que ela se estabeleça”, comenta Lopes. Os resultados ainda precisam ser replicados em células humanas –incluindo células tumorais– para que a pesquisa possa avançar na direção de uma aplicabilidade clínica.

As análises revelaram também como a SDC4 age no interior das células: a proteína interfere diretamente nas etapas iniciais do ciclo de multiplicação celular. Ao silenciar o gene da SDC4, a equipe observou um aumento na produção de uma molécula chamada p27, que funciona como um inibidor natural da divisão celular, conseguindo paralisar a proliferação desordenada que caracteriza os tumores.

Além de acionar esse mecanismo de frenagem, o bloqueio da SDC4 ajudou a reequilibrar a produção de ciclinas e CDKs, que são as principais proteínas responsáveis por ditar o ritmo e autorizar o avanço da multiplicação das células.

A investigação foi realizada com apoio da Fapesp durante o mestrado de Bianca Zaia F. Ferreira. A equipe também contou com financiamento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e da Financiadora de Estudos e Projetos (Finep).

Atualmente, o grupo investiga se o canabidiol (CBD) –composto não psicoativo derivado da Cannabis sativa– pode atuar sobre as moléculas de SDC4.

“A descoberta do papel da SDC4 na metástase abre caminho para uma série de novos estudos. Uma das nossas linhas de pesquisa busca verificar se o canabidiol consegue reverter o comportamento maligno de células resistentes ao anoikis, modulando a expressão da SDC4 ou interferindo nas vias de sinalização que sustentam o crescimento desordenado. Seria uma abordagem interessante, mas ainda estamos nas etapas iniciais de investigação”, conta.

O artigo SDC4 silencing promotes cell cycle arrest at the restriction point (R point) in anoikis-resistant endothelial cells pode ser lido aqui.