Embora transtornos mentais tenham causas multifatoriais, a genética pode explicar uma parte delas e ainda é muito pouco explorada para direcionar diagnósticos e tratamentos. No maior estudo do tipo já realizado, publicado na revista Nature, um consórcio internacional de pesquisadores comparou variantes genéticas comuns em 14 condições psiquiátricas e as classificou em cinco grandes grupos, chamados no estudo de fatores, que compartilham variantes genéticas entre si.

“Os transtornos psiquiátricos têm sintomas compartilhados entre si, o que dificulta o diagnóstico, até hoje baseado apenas em avaliação clínica. Este trabalho mostra, do ponto de vista genético, o que os clínicos já observavam em relação à esquizofrenia e ao transtorno bipolar, por exemplo, que coocorrem e que, biologicamente, podem representar um contínuo, com 80% das variantes genéticas compartilhadas entre as duas condições”, explica Diego Luiz Rovaris, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) apoiado pela Fapesp que participa do estudo.

No fator 1, de transtornos compulsivos, estão anorexia nervosa, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e, também relacionadas, mas de forma mais moderada, síndrome de Tourette e transtornos de ansiedade. O fator 2 é definido por esquizofrenia e transtorno bipolar, que têm em comum, entre outras características, a expressão de genes nos neurônios excitatórios e regiões do cérebro envolvidas no processamento da realidade.

No fator 3, ligado ao neurodesenvolvimento, estão o transtorno do espectro autista (TEA), transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) e, também de forma moderada, Tourette. Esse fator é bastante explicado por genes que se expressam muito cedo no desenvolvimento do cérebro. Em 2023, Rovaris fez parte do grupo que publicou na Nature Genetics a descoberta de 76 genes relacionados ao TDAH.

O fator 4 é o das condições internalizantes: depressão, transtornos de ansiedade e estresse pós-traumático. Os genes mais expressos nesse grupo estão ligados não a neurônios, mas à glia, células de suporte. Isso sugere que a depressão e a ansiedade estejam mais ligadas à manutenção da infraestrutura do cérebro do que a células que transmitem sinais.

Por fim, o fator 5 está relacionado ao abuso de substâncias: transtorno de uso de álcool, dependência de nicotina, transtorno de uso de Cannabis e transtorno de uso de opioides. Neste fator foram encontradas variantes nos genes que codificam a enzima que quebra o álcool e a receptores que respondem à nicotina, por exemplo.

O fator foi o mais associado a indicadores socioeconômicos como renda e cognição, sugerindo que pode estar mais ligado ao ambiente do que os outros fatores analisados.

“Nosso genoma tem variantes genéticas raras e comuns. Esse estudo olhou apenas para as comuns, mais especificamente os polimorfismos de nucleotídeo único [SNPs, na sigla em inglês]. É uma categoria de variantes com um grande impacto nas doenças multifatoriais, como as condições psiquiátricas”, explica Sintia Belangero, professora da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) apoiada pela Fapesp que também participou do estudo.

Em 2022, Belangero fez parte do grupo que publicou na Nature a descoberta de mais de 100 genes relacionados à esquizofrenia.

Entre todas as condições analisadas agora, a síndrome de Tourette é a que menos compartilha características genéticas com outros transtornos, sendo 87% delas únicas da condição. Foi encontrado ainda o chamado fator P, conjunto de variantes genéticas relacionado a todas as 14 condições analisadas. Mais de 1 milhão de casos diagnosticados foram usados no estudo, comparados entre si e com pessoas sem condições psiquiátricas.

O resultado pode ajudar na busca por novos tratamentos, inclusive por meio de reposicionamento de fármacos. Nessa modalidade, um medicamento aprovado para uma condição passa a ser aplicado em outra, algo que já ocorre em algumas doenças psiquiátricas.

Cruzamento de dados

Belangero e Rovaris ressaltam que, por causa da desproporção entre a quantidade de dados de populações de origem europeia e de outras partes do mundo, as análises se restringiram às primeiras, mais frequentes nesse tipo de estudo. Entretanto, afirmam, isso está mudando, pois há um esforço de grupos do Brasil para fornecer dados da população brasileira por meio do Latin American Genomics Consortium (LAGC) e aumentar a representatividade da América Latina em estudos do tipo.

A iniciativa latino-americana é afiliada ao Psychiatric Genomics Consortium (PGC), que reúne dados genômicos relacionados a condições psiquiátricas de populações do mundo todo.

O método usado, conhecido como Estudo de Associação Genômica Ampla (GWAS, na sigla em inglês), reforçou de forma robusta o que outras evidências genéticas e dados clínicos já sugeriam, permitindo aprofundar estudos sobre as condições psiquiátricas.

Em um estudo anterior, Rovaris, Belangero e outros autores concluíram que 85% dos participantes de pesquisas em genética psiquiátrica têm ancestralidade europeia.

Neurodiversidade

Metade da população mundial vai atender a critérios para pelo menos um transtorno mental ao longo da vida, segundo uma estimativa publicada em 2005.

Em um comentário na mesma edição da Nature que publicou o estudo, Abdel Abdellaoui, professor da Universidade de Amsterdã (Países Baixos), nota que muito da variação genética associada a transtornos clínicos se sobrepõe a traços normais como cognição, sono, personalidade e comportamento social, e que nem todas as associações são negativas.

“Transtornos psiquiátricos parecem surgir mais frequentemente nos extremos desse contínuo de variação genética, quando certas combinações de genes e experiências de vida se sobrepõem de forma desfavorável. Isso deve reposicionar a doença mental não como parte de uma biologia defeituosa, mas como a intersecção entre a variação natural e o estresse ambiental”, escreve.

O estudo tem ainda entre os autores Euripedes Constantino Miguel, professor da Faculdade de Medicina da USP e coordenador do Centro de Pesquisa e Inovação em Saúde Mental (CISM), um Centro de Pesquisa Aplicada (CPA) da Fapesp.

Da EPM-Unifesp, participaram ainda Vanessa Ota, Ary Gadelha, Rodrigo Bressan, Marcos Santoro, Cristiano Noto, Carolina Carvalho e Pedro Mario Pan. Outros autores brasileiros envolvidos são do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

O artigo Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders pode ser lido aqui.